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혈우병(Heomophilia)은 기원후 4세기 탈무드에 최초로 기술되었다. Babylonian talmud에 첫 번째, 두 번째 아이가 할례를 받다가 출혈로 인하여 죽게 되면, 셋째 아이에게는 할례를 시키지 말라고 기록되어 있다. 혈우병이라는 용어는 1828년 독일인 의사인 Schonlein에 의해 명명되었다. 영국의 빅토리아 여왕이 혈우병 보인자 였던 것은 널리 알려진 사실이다. 빅토리아 여왕의 딸과 손녀딸은 러시아, 프러시아, 스페인으로 시집을 가게 되었는데, 그중 러시아는 혈우병으로 인하여 가장 큰 타격을 입게 된다. 빅토리아 여왕의 손녀딸 이레느와 결혼한 러시아 황제 니콜라스 2세는 황태자 알렉세이를 얻게 된다. 알렉세이는 혈우병 환자 였는데, 불쌍한 어머니는 아들의 병을 기도로써 고칠 수 있다고 주장하던 라스푸틴이라는 떠돌이 수도승을 중용하였다. 라스푸틴은 이레느를 통해 니콜라스 2세에게까지 영향력을 미치며 전횡을 일삼았다. 그의 전횡으로 말미암아 러시아의 혼란은 극에 달하고 결국에는 공산혁명으로 이어지게 된다. 혈우병은 약 70%정도의 환자는 가족력을 가지고 있다. 나머지 약 30%의 환자는 돌연변이에 의한 유전자 기형으로 발병하게 된다. 혈우병의 종류를 보면 VIII인자가 부족하여 생기는 혈우병A, IX인자가 부족한 혈우병B, XI인자가 부족한 혈우병C, V인자가 부족한 부혈우병(parahemophilia), von Willebrand factor가 부족한 가성혈우병(pseudohemophilia 혹은 von Willebrand disease)로 대별된다. 혈우병A는 남아 5,000명내지 10,000명당 1명, 혈우병B는 남아 30,000명당 1명, 혈우병C와 부혈우병은 약 백만명당 1명, 가성 혈우병은 전체 인구의 1% 혹은 혈우병A보다 적은 수가 이 병을 가지고 있으리라 추정되고 있다. 우리나라의 경우, 2004년 8월 현재 한국혈우재단에 등록된 혈우병A 환자는 1328명, 혈우병B 환자는 261명, 혈우병C 환자는 9명, 가성 혈우병 환자는 96명, 부혈우병 환자는 2명이다. 참고로 한국혈우재단에 등록된 환자는 대략 우리나라 전체 환자의 약 60-70%정도로 예측 되고 있다. 여기서는 혈우병의 대다수를 차지하고 있는 혈우병A,혈우병B, 그리고 von Willerband disease에 국한하여 살펴보고자 한다.
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주로 남자아이들에게 나타나는 심한 출혈성 질환으로, 혈우증이라고도 한다. 한 가계내에서 발생되며, 유전양식은 여성염색체를 통한 반성 열성유전(sex-linked recessive inheritance)이다. 그러나 환아의 3분의 1에서는 정상부모 밑에서 돌연변이로 생긴다. 병의 원인은 정상적으로 혈액 내에 존재하는 12가지의 혈액응고인자(blood coagulation factor) 가운데 제7인자,제9인자 또는 제11인 자가 없거나 매우 부족하기 때문이다. 결핍된 인자의 종류에 따라서 각각 혈우병 A, 또는 혈우병 C로 분류한다. 구부호막광혈우병이라 할 때에는 A형, B형 모두를 가리키나 대부분은 혈우병 A이다. 만성 열성 유전인자는 여성염색체인 X염색체의 긴팔(long arm) 말단부에 있고, 이 병적 인자를 가진 염색체(x)는 정상 여성염색체(X)에 의하여 불활성화된다. 따라서 이러한 여성(xX)은 보인자 (carrier)로서 임상적인 출혈증상이 거의 나타나지 않는다. 그러나 그 성향을 2세에게 물려주게 되며,병적 염색체(x)를 억제할 정상염색체(X)를 갖고 있지 않은 남성(xY)의 경우에는 혈우병을 나타내게 되는 것이다. 즉 혈우병자 남성(xY)과 정상여성(XX)과의 사이에서 태어나는 남자아이는 모두 정상(XY)이나, 여자아이는 모두 보인자(xX)가 된다. 반면에 보인자 여성(xX)과 정상남성 (XY) 사이에서 태어나는 자녀의 경우에는 남자아이의 반수가 혈우병이 되고, 여자아이의 반수는 보인자가 될 가능성이 있다. 유전성 질환으로 동일 가계내에 혈우병 환자가 있는 가족력은 70% 미만(한국의 경우 약 50%) 이며, 가족력이 없는 경우는 돌연변이에 의하여 혈우병인자(hemophilia factor)가 획득된 결과이고, 그밖에 기억하지 못하거나 숨기는 경우도 있다. 발생빈도는 출생하는 남자아이 4,500-13,000명당 1명, 생존 남자아이 10,000-30,000명당 1명으로 알려져 있다. 한국의 경우에는 확실한 통계가 없지만, 이러한 통계를 적용하면, 인구를 수천만으로 가정할 때, 생존 남자아이 또는 남성이 700-2,000명 정도 있을 것이며 매년 약 50-100명의 혈우병 환자가 출생할 것으로 예상할 수 있다. 혈우병 A가 70-80%이고,혈우병 B가 10% 전후, 그리고 나머지가 혈우병 C로 되어 있으며 우리나라의 통계(대한혈액학회,1976)에 따르면 A형이 81%, B형이 15%, 그리고 C형이 4%이다. 증상은 아주 사소한 외상(할큄, 꼬집음, 면도상처, 이뽑기 등)에 의해서도 심한 출혈이 계속되며 외상이 없는데도 출혈이 초래되는 경우도 있다. 이러한 출혈은 다른 혈소판 혹은 혈관장애로 인한 출혈과는 달리 외상 직후부터 시작되지 않고 일단 지혈되었다가 수 시간 또는 수 일 후에 출혈이 나타난다. 피부표면 보다 깊은 심부조직에서 발생하는 지연성 출혈이라는 점이 특징이다. 이학적으로 혈관절증(hemarthrosis)이 뚜렷하며, 대부분의 중요한 관절, 즉 무릎, 팔꿈치, 발목, 어깨,그리고 손목 등의 관절에서 빈번하게 나타난다. 출혈경향(bleeding tendency)은 혈중에 존재하는 항혈우병 요소(antihemophilic factor)의 양(농도)에 따라서 좌우되며, 중증(0-2%), 중등(2-5%), 경증 (5-20%), 그리고 아형(25-50%) 등으로 임상적 구분을 한다. 대개 진단은 자세한 병력과 가계분석, 특징적인 이학적 소견으로 가능하며 혈액응고시간(blood coagulation time)과 부분트롬보플라스틴시간(partial thrombopla-stin time)이 연장되는 것으로 확실시 된다. 최근에는 해당 혈액응고인자의 혈중농도를 측정함으로써 최종적인 확진을 하게 된다. 그러므로 치료대책에는 외상의 방지, 정신적, 심리적 보조, 산전관리 및 유전적인 분석과 상담, 그리고 정형외과적 치료가 포함되며 보다 직접적이고 근본적인 것은 부족한 혈액응고인자를 보충해 주는 것이다. 정상혈액이나 이의 성분제제에 신선냉동혈장과 냉동침강제가 이용되며, 최근에는 단일성분으로 정제된 항혈우병인자가 보편적으로 사용되고 있다. 이러한 제제들은 혈액으로부터 얻어지므로 수혈을 통해 전파 또는 감염될 수 있는 질환(간염, 학질, 매독 등과 최근에 논란이 되고 있는 후천성 면역결핍증후군등)의 감염 가능성이 없지는 않으나, 철저한 검색과정을 실시하고 있으므로 그 위험성은 거의 없다고 볼 수 있다. 이상의 혈액제제 외에도 항이뇨호르몬의 합성이성체인 데스모프레신과 섬유소용해 억제제인 엡실론-아미노카프로 산이나 트라넥삼산도 쓰인다. 혈우병은 출혈에 대한 예방조치만 적절히 한다면 환자의 일상생활에 아무런 지장이 없는 만큼, 자가관리계획(home care program), 물리치료와 함께 환자와 가족에 대한 정신-심리요법 등이 포괄적으로 이루어지도록 해야 한다. 그 방법의 하나로 현재 우리나라의 몇몇 종합병원에서는 특수 진료시설(혈우병 클리닉)을 운영하고 있다. |
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피 속에는 13개의 혈액응고인자들이 있다. 혈우병A는 이중에 제VIII인자가 부족하여 발생하게 된다. VIII인자는 간에서 만들어지는 단백질이다.VIII인자를 만드는 유전자는 Xq28에 존재한다. 이 유전자의 길이는 186kb kb이며, 26개의 exon과 25개의 intron으로 구성된다. 이 염색체에 크고 작은 기형이 발생하면 VIII인자가 만들어지 못하고 혈우병A가 발생하게 된다. 남아의 경우 X염색체는 어머니로부터 받기 때문에 혈우병A는 모계유전 된다. 혈우병B는 1952년에 발견되었다. 이는 IX번 응고인자가 부족하여 발생하는데,IX인자 역시 간에서 만들어지는 단백질이다. IX인자의 유전자는 Xq27에 있으며, 33kb 길이에 8개의 exon과 7개의 intron으로 구성되어 있다. von Willebrand disease는 von Willebrand factor라는 혈액응고인자가 부족하여 생기는 병이다. von Willebrand factor의 역할은 VIII인자와 결합하여 VIII인자를 활성화 시킬 뿐아니라, VIII가 피속에서 쉽게 파괴되지 않도록 보호하는 역할을 한다. von Willebrand factor는 혈소판과 혈관내피 세포에서 만들어진다. 유전자는 12p13.2에 존재하며, 180kb 길이이다. von Willebrand disease의 유전 양식은 다양하다. 즉 typeI vWD는 상염색체 우성, typeII vWD는 상염색체 우성이나 간혹 열성으로, typeIII는 상염색체 열성으로 유전된다. |
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건강한 사람도 관절이나 근육에 미세한 출혈이 일어나지만, 지혈이 잘 되기 때문에 문제가 되지 않는다. 그러나 혈우병 환자는 그렇지 못하다. 혈우병 환자의 관절과 근육에는 조직인자(tissue factor)라는 당단백질이 부족하다. 이 당단백질은 외인성 응고경로의 시발점이다. 혈우병A,B 환자는 공통적으로 관절 출혈이 가장 흔하고, 그 다음으로 근육 출혈, 혈뇨, 점막출혈(비출혈, 구강출혈, 장관출혈)등이 나타난다. 특히 잦은 관절 출혈은 관절의 변형과 파괴를 일으켜 장애를 남기게 되고, 또한 급성기에는 통증으로 인하여 환자는 정상적인 생활을 하기 어려워진다. 혈우병의 진단은 aPTT(활성화 부분 트롬보플라스틴시간)에 기초한 one stage assay가 주로 이용된다. 이 방법은 VIII인자나 IX인자 그 자체의 양을 측정하는 것은 아니다. 정상인의 aPTT와 환자의 aPTT를 비교하여 환자의 응고인자 수치가 정상인에 비하여 몇 %인가로 진단을 내리게 되는 것이다. VIII인자, IX인자 모두 50-150%를 정상범위로 본다. 0-1%는 중증, 1-5%는 중등증, 5-30%는 경증, 30-50%는 아정상으로 구별한다. 중증 혈우병 환자는 평균적으로 1주일에 1-2번 출혈이 일어나며, 중등증 환자는 1달에 1-2번 출혈이 일어난다. 경증 환자의 경우 별다른 증상이 없다가 수술이나 사고를 당하여 진단되는 경우가 많다. |
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현재까지 혈우병의 근치법은 없는 형편이다. 유전자치료법이 활발히 연구되고 있지만, 아직 임상에 적용할 정도는 못된다. 혈우병은 혈액응고인자가 부족하여 발생하므로 그 혈액응고인자를 외부에서 공급하여 치료할 수 있다. 1966년에 VIII인자 혈장농축제제가, 1987년 유전자재조합 기술을 이용한 VIII인자가 개발되었다. 출혈 초기(3시간내)에 응고인자를 주사하게 되면 6-8시간내에 통증이 감소되기 시작하여, 12-24시간이 지나면 통증이 소실되고, 관절강내의 혈액도 빠르게 흡수된다. 응고인자가 개발된 후 뇌출혈 등으로 생명을 잃는 환자는 크게 줄었다. 1970년대에 예방적으로 인자를 주기적으로 주사하면서 장애를 가진 환자도 많이 줄게 되었다. 그러나 응고인자 투여에 따른 부작용도 있었다. 특히 C형 간염과 HIV감염증으로 많은 환자들이 고통을 받았다. 이들 바이러스가 발견되기 전부터 응고인자를 사용했던 선진국 환자들은 70%가 넘는 환자들이 C형 간염에 이환되었다. 현재는 solvent-detergent법 등을 비롯산 여러 가지 virus inactivation 과정을 통해 효과적으로 바이러스를 제거하고 있다. 혈우병 치료에 있어서 가장 힘든 점은 응고인자에 대한 항체가 형성되는 경우이다. 본래 자신이 만들어내지 못하던 단백질이 외부에서 공급되면 환자의 면역체계는 이 유용한 단백질마저 비자아(non-self)로 인식하여 항체를 만들어 낸다. 항체는 다양한 방법으로 응고인자를 제거하거나, 활성도를 떨어뜨리게 된다. 이런 항체 환자들에게 사용되는 응고제제는 매우 고가의 약이어서 선진국에서도 큰 문제가 되고 있다. 항체를 없애기 위해 면역관용요법이 전세계적으로 행해지고 있으며, 성공률은 대략 70% 내외이다. |
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급성기의물리치료는크게4가지로 구성되어있다. Rest(고정), Ice(냉찜질), Compression(압박), Elevation(높이기)이다. 이중에 특히 중요한 것은 고정과 냉찜질이다. 급성 출혈기에는 응고인자를 주사하는 것도 중요하나, 그에 못지않게 중요한 것이 물리치료이다. 만성적으로 혈우병 환자들, 특히 중증 환자와 항체 환자들은 관절, 근육, 신경계의 합병증을 대부분 가지고 있다. 수치료, 전기치료, 온열치료 등 여러 가지 재활치료법이 사용되고 있는데, 제일 중요한 것은 적절한 운동으로 근육을 발달시키는 것이다. 근육이 튼튼하면 관절의 조화로운 운동이 가능해지며, 뼈도 튼튼해지기 때문이다. |
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혈우병의 예방은 보인자의 검색과 산전진단으로 가능하다. 산전진단의 경우 일부 선진국에서는 태어날 환자의 인권보호 차원에서 금지되고 있다. 그러나 대부분의 나라에서는 산전진단을 통해 가족들의 선택권을 보장하고 있다. 한국혈우재단은 현재 유전자 연관분석(linkage analysis)을 이용한 간접법으로 보인자 및 산전진단을 시행하고 있다.향후 유전자 염기서열분석법에 의한 직접법을 이용하여 가족력이 없는 경우에도 보인자 검출 및 산전진단을 시행할 예정이다. |
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출혈시 응고인자를 빨리 투여하면 할 수록 지혈이 잘 되며, 후유증이 적다. 따라서 모든 혈우병 환자는 집에서 자신이 직접 주사할 수 있도록 훈련을 해야 한다. 또한 건강한 관절 및 근육 상태의 유지를 위해 적절한 체중관리 및 운동이 필요하다. 일반적으로 지혈에 도움이 되는 음식은 연근, 녹즙 등이 있으며, 피하는 것이 좋은 음식으로는 인삼, 은행, 마늘, 알로에 등이 있다.
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